TANIM:
Prematür over yetmezliği, 40 yaşın altındaki bayanlarda “hipergonadotropik hipogonadizm” (yumurtalığın çalışmamasına bağlı FSH hormonunun kanda artması) gelişmesine bağlı olarak adetin kesilmesidir. Tanısı ise en az 3 aylık oligo-amenore(adetin seyrelmesi yada kesilmesi) durumu ile en az 2 kez yapılan ölçümlerde FSH hormon düzeyinin menopoz değerlerinde çıkması ile konulur. Tanının doğruluğu önemlidir;Çünkü bu durum ovaryan fonksiyonların kalıcı olarak kesilmesini ima eder. Gerçekte POF’lu bayanlar tanıdan itibaren 10 yıllık süre içerisinde aralıklı over fonksiyonu gösterebilirler. Öyle ki tanıdan sonraki yıllarda bazı kadınlarda gebelik dahi gerçekleşebilmektedir. Bu durum tıbba, ilk olarak 1942 yılında Fuller Albright tarafından, “primer ovaryan yetmezlik” adı ile tanıtılmıştır.

YAŞ İLE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER:

Spontan POF’un yaş ile ilişkili insidansı (sıklığı) 30 yaş civarında 1/1000; 35 yaş civarında 1/250 ve 40 yaş civarında 1/100 olarak gözlenir. Genel insidansı % 0.9 civarındadır.

EVRELEME: Spontan POF, aralıklı yada kararsız over fonksiyonları ile karakterize bir durumdur. Hastalığın değişkenlik gösteren doğal öyküsü nedeniyle evreleme yapılabilmesi mümkün olamamaktadır.

EPİDEMİYOLOJİ:

Primer amenore (hiç adet görmemiş) vakalarının % 10-30’undan ve sekonder amenore (sonradan adeti kesilenler) vakalarının % 5-20’sinden sorumludur. Ancak POF’lu kadınların % 90’ında sekonder amenore mevcut iken ancak % 10’unda primer amenore mevcuttur. POF’lu hastalarda tanıdan yıllarca sonra bile % 5-10 oranında spontan gebelik şansı mevcuttur.

RİSK FAKTÖRLERİ:

POF oluşumu açısından tanımlanabilen güncel risk faktörleri ;

-FMR1 geninde premutasyon olması
-Otoimmün adrenal yetersizlik
-Sigara içimi:Hafifçe erken menopoz yaşı ile ilişkili olmakla birlikte POF ile ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

GENETİK FAKTÖRLER:

FMR1 gen mutasyonu, galaktozemi, karyotip ile tespit edilebilen X kromozomal anormallikler zemininde meydana gelebilir.

PATOFİZYOLOJİSİ (Oluşum Mekanizması):
En ince ayrıntısına kadar yapılan değerlendirmelerde bile, spontan POF’un % 90’ında neden bulunamamaktadır. Patofizyolojide rol oynayan 2 mekanizma öne sürülmüştür : Over folliküllerinde azalma ve over follikül disfonksiyonu olmak üzere. X kromozomal bozukluklar follikül deplesyonunda rol oynayabilir. Ovaryan follikül disfonksiyonu ise otoimmün ooferitis(vücudun kendi kendine savaşarak yol açtığı yumurtalık iltihabı), düşük follikül topluluğu sayısı ve nadiren de 17 alfa hidroksilaz enzim defekti gibi steroid enzim defektleri nedeniyle olabilir.

BAĞLANTILI DURUMLAR:

Vazomotor semptomlar, vajinal kuruluk ve disparüni (ağrılı ilişki), infertilite(kısırlık), emosyonal stres (psikolojik problemler), osteoporozis (kemik erimesi), hipotiroidizm (tiroid bezinin az çalışması) ve Addison hastalığı(böbrek üstü bezinin az çalışması) ile bağlantılı olabilir.

TANISI:

BULGU&SEMPTOMLAR:

ÖYKÜ: Menstrüel düzensizliklerin başlaması, en sık başlangıç semptomudur. Bazı vakalarda, menarş sonrasında hiç düzenli adet varolmaz , bazılarında akut başlangıçlı, bazılarında doğum sonrası yada doğum kontrol hapının kesilmesini takiben gözlenebilir. Vakaların % 50 kadarında, uzun süre devam eden oligomenore veya polimenore öyküsü, menopozal semptomlar olsun yada olmasın varolabilir.

SİSTEMİN GÖZDEN GEÇİRİLMESİ:

En sık karşılaşılan semptomlar, sıcak basmaları, terlemeler, irritabilite, vajinal kuruluk ve buna bağlı cinsel ilişki sırasında ağrı ve rahatsızlık, azalmış libido ve enerji gibi hipoöstrojenizme bağlı sonuçlardır. Hipotiroidizm ve adrenal bez yetersizliği gibi semptomlar da varolabilir..

FİZİK MUAYENE: Östrojen eksikliğine bağlı semptomların yanı sıra, genel olarak spontan POF’lu hastalar, az görülen semptomlara da sahiptirler. Bu nedenle klinisyen, hastayı değerlendirirken, Turner sendromu bulgularına, hiptiroidizm, Addison hastalığı ve diğer otoimmün hastalıklara da dikkat etmelidir.

TESTLER:

a-) Laboratuar testleri: Amenore tespit edilen üreme dönemindeki kadınlarda, gebelik testi, ilk yapılması gereken testtir. Prematür ovaryan yetmezlik tanısını doğrulamak için, FSH, LH ve Estradiol analizi şarttır. Kural olarak bu hastalarda serum Estradiol düzeyi düşük ve FSH düzeyi yüksek ve postmenopozal aralıklardadır. Nadiren bu hastalarda spontan folliküler aktivite gözlenebilmekte ve test zamanlaması bu döneme denk gelirse, hormon düzeyleri normal yada hafif bozuk saptanabilmektedir. Bu gibi durumlarda testler 1 ay içinde tekrarlanmalıdır. Etyolojiyi daha da aydınlatabilmek ve otoimmun ooforiti olan kadınları tespit edebilmek için adrenal antikor testi; FMR1 premutasyonu ve karyotip analizi açısından ise genetik incelemeler yapılabilir. Klinik olarak tespit edilmiş bulgu ve semptomlar varsa otoimmün durumların da taraması yapılabilir.

b-) Görüntüleme: Östrojen eksikliği, yüksek kemik turnover hızına yol açtığından, DEXA cihazı ile kemik dansitometrisi yapılarak kemik sağlığı araştırılmalıdır. Transvajinal ve transabdominal USG nin değerlendirmede sınırlı rolü vardır.

AYIRICI TANI:

a-Gebelik,
b-Enfeksiyon: POF ile enfeksiyon arasında tespit edilmiş bir sebep sonuç ilişkisi yoktur.
c-Metabolik endokrin nedenler :
1-Sekonder ovaryan yetmezlik(santral) nedeni olabilen; Yeme bozuklukları, aşırı fiziksel aktivite, stres, hiperprolaktinemi, pitüiter yada hipotalamik tümörler-infiltratif-inflamatuar olaylar, pitüiter kanama, gonadotropin üreten hipofiz adenomu,
2- Hiperandrogenik durumlar: PCOS, Konjenital adrenal hiperplazi, ovaryan&adrenal androjen üreten tümörler
3-Enzim defektleri: 17 alfa hidroksilaz eksikliği, 17-20 desmolase eksikliği ve galaktozemi gibi nedenler ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

d- Tümör/ Malignensiler: FSH salgılayan tümörler premenopozal dönemde son derece nadir olup artmış serum estradiol düzeyleri sayesinde POF’dan kolaylıkla ayırt edilebilirler. Nadiren Timoma’lar da POF ile bağlantılı olabilir.
e-Diğer bazı hastalıklar: Ovaryan yetmezlikle ilişkili olan bazı otozomal resesif sendromlar tanımlanmıştır: Cockayne sendromu, Nijmegen sendromu, Breakage sendromu, Werner sendromu ve ayrıca timik hipo/aplazi veya tümör, pseudohipoparatiroidizm

POF TEDAVİSİ:

1- Genel önlemler:

-Spontan POF, emosyonel, endokrin ve reprodüktif sağlığı ilgilendiren, üzerinde durulması gereken bir tanıdır. Bu hastalarda test sonuçlarının hastayla paylaşımı için ekstra zaman ayrılmalı ve sonuçlar, hastayla tartışılmalı ve hastanın olası anksiyete’si azaltılmaya çalışılmalıdır. Asla telefonda bilgi verilmemelidir. Çünkü bilhassa genç hastalarda POF tanısı oldukça travmatik olabilir ve yoğun sıkıntıya yol açabilir. Hastaya anlatılması gerekenleri anlayacağı kadar süre verilmeli, düzgün bir üslup ile yeterince bilgilendirilmelidir. Gerekli görülürse emosyonel destek için hasta yönlendirilmelidir.
-Over sadece bir üreme organı olarak görülmemeli aynı zamanda güçlü kemik desteğini sağlayan hormon kaynağı olarak da değerlendirilmelidir. Kaybedilen hormonların yeterli düzeyde replasmanına ilaveten, düzenli egzersiz, kalsiyumdan zengin diyet gibi sağlıklı yaşam biçimleri tavsiye edilmelidir.
– Hastaya, POF’un bir menopoz olmadığı, ovaryan fonksiyonların her an geriye dönebileceği ve spontan gebeliklerin oluşabileceği (% 5-10) bilgisi verilmelidir.
-POF’lu hastalarda ovaryan fonksiyon ile infertiliteyi düzenleyecek kanıtlanmış bir müdahale yoktur. Bu nedenle çocuk isteği bulunan çiftlerin aile kurma planlarını değiştirecek evlat edinme, yumurta ve embryo donasyonunu kapsayan yaklaşımlar, güncel çocuk edinme seçenekleri olarak hastaya sunulabilir.

2- Özel Tedavi: Tamamlayıcı veya Alternatif tedaviler: Fertiliteyi restore edecek kanıtlanmış bir tedavi protokolü bulunmamaktadır. Bitkisel tedaviler, östrojen eksikliği semptomlarını hafifletmek ve kemik yoğunluğunun devamını sağlamak için bir yöntem olmakla birlikte bu popülasyonda etkileri kanıtlanmamıştır. Bu tür kanıtlanmamış tedaviler,bir komite tarafından detaylı incelenerek “onaylanmış araştırma protokolleri”şeklinde kullanılabilirler.

3-İlaç Tedavisi:

-Tüm POF tespit edilen hastalarda mutlaka HRT önerilmelidir.
-Kemik yoğunluğunun idamesi ve östrojen eksikliği semptomlarının hafifletilmesi için östrojen ve progestin içeren siklik HRT verilmesi uygundur.
-Ayrıca 1. basamak tedavi olarak transdermal estradiol (100 µg/d) ve 10 mg oral MPA ayda 12 gün şeklinde kullanılabilir.
-Hastalar bu süreçte adet takvimlerini bir yere kaydetmeli ve şüpheli bir adet kesilmesi olursa gebelik testi yapılmalıdır. Steroid ilaçların kontraseptif dozları, replasman dozlarından çok daha yüksek doz hormon içermeleri nedeniyle bunlardan kaçınılmalıdır. POF’u bir kadın hasta, her halikarda gebe kalmaktan kaçınmak istiyorsa kontraseptif hormonlardan ziyade ‘Bariyer metodları’nı tercih etmelidir. Çünkü yüksek gonadotropin seviyelerine sahip olan ve aralıklı over fonksiyonu gösteren bu tip hastalarda Oral kontraseptifler efektif etki gösterememektedirler.

PEDİATRİK DEĞERLENDİRME: Pubertal gelişiminde yetersizlik olan ve primer amenoresi bulunan çocukların %50’sinde anormal karyotip saptanması beklenmektedir. Bu çocuklarda, en düşük dozdan estradiol replasmanı ile başlanmalı ve doz giderek arttırılarak progestin ilavesinden önce normal puberteye benzer bir durum oluşturulmalıdır. Bu hasta grubunda infertiliteyle ilişki değerlendirilirken son derece hassas davranılmalı, konu bireyselleştirilmeli, gerekirse adolesan psikiyatristinden özel değerlendirme yararlı olabilir.
Cerrahi: Ovaryan biyopsi yapılması klinik olarak endike değildir.

HASTA TAKİBİ: Bu hastaların yıllık takip vizitlerinde tiroid hastalığı ve adrenal yetersizlik bulgu ve semptomları araştırılmalıdır. Ayrıca her 3-5 yılda bir (şayet bu hastalarda anti-peroksidaz antikorları pozitifse her yıl) TSH düzeyleri takip edilmelidir.
Hastanın ilk değerlendirmeleri sırasında, adrenal antikor testleri pozitifse, “asemptomatik adrenal yetersizlik” gelişimini tespit edebilmek için ilki başlangıçta (baseline) olmak üzere yıllık ACTH stimulasyon testi yapılmalıdır.

HASTA SEVKİNDE YAŞANAN SORUNLAR:

-POF nedeniyle infertilite tanısı almış olan hastalar, genellikle bunu öğrendikleri andan itibaren yoğun endişe ve üzüntü duymaktadırlar. Ve bu hastaların genellikle genç hastalar olması nedeniyle tanı, oldukça travmatik olabilmektedir. Bu nedenle bu hastalar temel psikolojik değerlendirme ve uygun danışmanlıktan fayda görmektedirler.
-Adrenal yetersizlik veya hipotiroidizm tespit edilen hastalar için endokrinoloji uzmanından konsültasyon istenebilir.
-Frajil X sendromu açısından aile öyküsü olanlar ile FMR1 premutasyonu tespit edilen hastalarda genetik danışmanlık istenmelidir.

PROGNOZ: Bu hastalığın uzun dönem sonuçlarını net olarak gösteren bir çalışma günümüzde bulunmamaktadır. Bu hastalar doktora başvurduklarında genç ve sağlıklı hastalardır. Ancak bu hastalarda hipotiroidi, adrenal yetersizlik ve osteoporozis insidansı arttığı için dikkatli olunmalıdır.

HASTA MONİTORİZASYONU: Bu hastalarda HRT replasmanı mutlaka önerilmelidir. HRT kullanımları açısından yıllık olarak titizlikle takip edilmeli ve bağlantılı durumlar açısından alert olunmalıdır. Hastalığın önlenebilmesi için efektif bir planlama yoktur.

KAYNAKLAR:
-Current diagnosis and treatment serisi: Alan H. DECHERNEY,Lauren NATHAN, T. Murphy GOODWIN
-The 5-Minute Obstetrics and Gynecology Consult: Paula J. Adams HİLLARD
– Nelson LM, et al. Development of luteinized Graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab.1994;79(5):1470-1475
-Nelson LM , et al. An Update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril. 2005; 83(5):1327-1332.
Popat V, et al. Spontaneous primary ovarian insufficiency and premature ovarian failure. İn emedicine updated june 1, 2007. Accessed july 15 2007

Yazan: Prof. Dr. İlker GÜNYELİ

Not : İZİNSİZ KULLANILAMAZ!!!